抗着丝点抗体在多种疾病的临床意义

来源:www.pm-dm.com  发布时间:2019-10-17   点击数:1347

抗着丝粒抗体(ACA)长期以来被认为对CREST综合征具有高度特异性(即钙质沉着症,雷诺氏现象,食管功能障碍,指尖肝硬化,毛细血管扩张症)。近年来,随着国内外学者的不断研究,ACA不仅被认为是系统性硬化症(SSc)患者,而且还被认为是其他自身免疫性疾病,如原发性干燥综合征(pSS),原发性胆汁。它还可以在诸如胆管炎(PBC)和类风湿性关节炎(RA)的疾病中检测到。本文综述了各种疾病中ACA检测的临床意义的最新进展。

抗着丝粒抗体

着丝粒是细胞有丝分裂的重要结构之一。在有丝分裂的晚期,在细胞即将分裂之前,具有相同基因的两个染色单体通过着丝粒连接在一起,并且两个染色单体被纺锤体拉向相反的方向,使得染色体均匀分布到二。在细胞中。抗核抗体(ANA)是针对细胞核中多种抗原成分的抗体的通用术语。 ACA是一种ANA,是一种与丝蛋白抗原紧密结合的自身抗体。着丝粒蛋白质由三个组成部分组成:着丝粒A(CENP-A),相对分子质量17 000,着丝粒B(CENP-B),相对分子质量80 000;和着丝粒C(CENP-C),相对分子质量140,000。 ACA的主要靶抗原是CENP-B,其可以与含有各种着丝粒抗体的血清反应。

SSc中抗着丝粒抗体的临床意义

长期以来,ACA一直被认为对SSc具有高度特异性,尤其是CREST亚型。 CREST综合征患者的主要临床表现为:钙质沉着症,雷诺现象,食管运动功能障碍,指尖肝硬化,毛细血管扩张,一般3种以上症状均可诊断该病。 CREST综合征患者的ACA阳性率为40%至90%。 ACA在SSc中的灵敏度为20%至35%。临床上,SSc分为两个子类别:广泛的严重皮肤增厚(弥漫性皮肤SSc)和局限于远端和面部(局部皮肤SSc)的皮肤增厚。

SSc中存在的主要抗体是Scl-70(DNA拓扑异构酶I,ATA的降解产物)和ACA。 Scl-70主要存在于成人弥漫性皮肤SSc中,而ACA通常与局部皮肤SSc相关。钙化症与雷诺现象有关。 SSc特异性自身抗体与不同特征的肺病亚型相关。该研究发现,Scl-70和ACA并非完全相互排斥,但很少同时发生。 ASC和Scl-70双阳性SSc患者通常存在弥漫性硬皮病并且具有两种抗体的免疫遗传学特征。

Scl-70和ACA与硬皮病患者甲襞毛细血管模式相关,根据甲襞毛细管镜(NVC)异常,将SSc患者的表现分为3种模式:(1)早期模式:较少扩张的毛细血管(每毫米少于4个改变的毛细血管),较少的毛细血管出血,相对保持良好的毛细血管分布,没有明显的毛细血管丢失;(2)活动模式:较多扩张毛细血管(每毫米超过6个改变的毛细血管),频繁毛细血管出血,中度毛细血管丢失(20%~30%),轻度毛细血管结构紊乱(每毫米有4~6个毛细血管改变),缺失或毛细血管轻度分支;(3) 晚期模式:毛细血管不规则增大,巨大毛细血管少见或缺失,出血,大面积毛细血管严重丢失(50%~70%),正常毛细血管排列紊乱,毛细血管分支严重。

抗着丝点抗体在pSS的临床意义

pSS是一种外分泌腺受累为主的自身免疫性疾病,通常表现为干燥性角膜结膜炎和口腔干燥症,抗SS-A和抗SS-B抗体为特征性抗体。然而,近年来的研究发现,ACA阳性在pSS患者并不少见,pSS患者中ACA阳性率不同研究报道为1%~13%。ACA阳性的pSS患者,在发病年龄、免疫指标、自身抗体谱及预后等方面均不同于经典pSS患者,应当被作为一种特殊亚型。有研究报道,这部分患者雷诺综合征、肝脏受累的发生率高于ACA阴性的pSS患者;而多克隆高球蛋白血症、白细胞减少的发生率,以及类风湿因子、抗SSA/SSB抗体的阳性率,均低于ACA阴性的pSS患者。同时,ACA阳性的pSS患者常常伴有更为严重的外分泌腺功能障碍,这种功能障碍更多的表现为唇涎腺炎症而非纤维化。此外,这类患者出现腺外临床表现及患淋巴瘤的风险也显著提高,淋巴瘤通常发生在唾液腺的边缘区域,并表现为低度恶性的B细胞淋巴瘤,有相对较长的生存期,该方面结论还需要更系统的研究。

抗着丝点抗体在PBC的临床意义

PBC是一种原因不明的,以肝内胆管进行性非化脓性炎性损伤为特征的疾病,好发于中年女性,临床表现以乏力、黄疸、皮肤瘙痒为主,抗线粒体抗体(AMA)及M2亚型(AMA-M2)阳性是其主要实验室诊断指标。除了SSc和pSS外,ACA在PBC患者外周血中也可出现,阳性率为18%~56.4%不等。有研究提出,ACA是M2阴性PBC患者的一个重要标志,单纯ACA阳性PBC患者肝纤维化进展较为缓慢。ACA阳性的PBC患者临床表现较为隐匿,乏力、黄疸等临床表现少于ACA阴性的PBC患者,以IgM升高,CD4+T细胞升高等实验室指标为特点,应该作为PBC一个独特的亚型,这类疾病易于漏诊,临床上应更加警惕。

抗着丝点抗体在RA的临床意义

ACA抗体在RA患者的外周血中也可检测到。RA患者ACA阳性率(2.9%),ACA阳性的RA患者,与女性和老年相关,常常表现为类风湿因子和抗环瓜氨酸化蛋白抗体的低阳性率,且具有更大可能性并发雷诺现象、继发性干燥综合征、间质性肺炎及PBC。HLA-DRB1是与RA关联强度很高的一个易感基因,与RA的发生、关节破坏密切相关。有研究提示,ACA阳性与DRB1等位基因可能相关,对ACA阳性的患者,应考虑关节破坏的可能性;此外,在患者中发现局限性硬皮病的表型可能与ACA的存在有关。然而,高滴度ACA的RA患者,病情活动性降低,类风湿因子血清阴性率更高,放射学证据较少,雷诺现象和甲状腺疾病较多,通常表现为非典型RA模式,抗体趋向于保持在高滴度状态。因此,ACA阳性的RA患者应作为一个独特的亚型,这种分类将有助于诊断一些非典型的RA患者。

抗着丝粒抗体在其他疾病的临床意义

ACA阳性可出现在其他多种疾病中。有报道发现,在无明显结缔组织病患者体内,也可检测到ACA阳性,但滴度较低。在非自身免疫性疾病中,ACA阳性可出现在肺部疾病(如慢性阻塞性肺气肿、间质性肺炎、支气管炎、肺动脉高压、小细胞性肺癌),肝脏疾病(如乙型肝炎、丙型肝炎、药物性肝病、脂肪肝、肝硬化、原发性肝癌),肾脏疾病(如慢性肾功能不全、糖尿病性肾病),癌症(如白血病、乳腺癌、鼻咽癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、宫颈癌、结肠癌)及其他(如慢性荨麻疹、结核、溃疡性结肠炎、巨幼细胞性贫血)患者血清中。高滴度ACA见于各种原因引起的肝硬化患者体内,这可能与ACA识别细胞毒性T淋巴细胞或自然杀伤细胞释放的颗粒酶B,从而诱导细胞凋亡,促进肝硬化的发生有关。也有研究提出,丙型肝炎病毒相关慢性肝病,其患者ACA的产生是持续性丙型肝炎病毒感染诱发自身免疫,并且与 HLADR-8的表达以及中、重度肝纤维化和炎症密切相关。提示对ACA阳性的患者,应严密观察,早期防治,避免肝功能进一步损害。

综上所述,ACA并非系统性硬化症的标志性抗体,可出现在CREST综合征以外的许多自身免疫性疾病以及一些非自身免疫性疾病中,甚至正常人血清中均有一定的阳性率。ACA的临床意义以及诊断价值还有待进一步深入的研究和探讨。

来源:卢慧,张文. 抗着丝点抗体在多种疾病的临床意义. 中华临床免疫和变态反应杂志 2018.12(6): 650-654.

作者:卢慧,张文. 北京协和医院风湿免疫科

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