尿酸代谢异常与慢性炎症的新认识

来源:www.pm-dm.com  发布时间:2019-10-01   点击数:709

高尿酸血症是由于体内痰液代谢异常导致的血尿酸水平异常升高。当体内尿酸浓度超过其溶解度时,尿酸很可能沉淀形成尿酸盐晶体,尿酸盐晶体沉积在关节和周围组织上,引起痛风性关节炎。

痛风的急性发作是典型的急性炎症反应,主要表现为受累关节及其周围组织的发红,肿胀,发热,疼痛和功能受限。除痛风性关节炎外,血尿酸升高也与糖尿病,代谢综合征,高血压,冠心病和心力衰竭密切相关。因此,除急性痛风发作时的急性炎症反应外,尿酸代谢过程还涉及各种疾病的慢性炎症反应。

尿酸代谢异常促进慢性炎症

尿酸是痰代谢的终产物。该研究发现,即使在严格的低级饮食后,痛风患者中有相当大比例的血尿酸水平远高于正常范围。这是因为人体中仅产生的尿酸的1/3来自摄入的食物粉,而剩余的2/3来自嘌呤核苷酸的代谢。这表明体内正常尿酸的代谢过程比饮食摄入更重要。除引起急性痛风性关节炎外,血尿酸水平也与糖尿病,冠心病和代谢综合征等疾病密切相关。

近年来的许多临床研究发现,血尿酸的增加和尿酸盐晶体的形成可能导致与各种疾病相关的慢性炎症的发展。通过对强直性脊柱炎患者临床资料的回顾性研究,复旦大学附属中山医院风湿免疫科发现,强直性脊柱炎患者的高尿酸血症患病率明显高于普通人群。一项针对加拿大1 019例银屑病关节炎(PsA)患者的临床回顾性研究发现,PsA伴高尿酸血症的患者病程比血尿酸水平正常的患者更长,银屑病病变面积较大,疾病严重程度指数较高,和并发症更多。最近的一项双源CT研究还发现,骨盆区尿酸盐晶体的沉积与轴性脊柱关节炎患者踝关节成像的进展密切相关。这些证据表明,尿酸代谢异常可能促进慢性炎症的发展。

尿酸盐晶体激活炎性小体

2002年,tschopp实验室首次提出炎性小体的概念,炎性小体是一种由多种蛋白质组成的复合物,可促进促炎性细胞因子pro-il-1的分裂。炎症体最初被认为在免疫反应中起作用,主要参与防御系统对抗病原体。然而,随后的一系列研究证实,炎症体除了参与宿主防御外,还参与多种疾病的发病机制。代谢产物的过度积累可能参与炎症体的激活,如三磷酸腺苷(atp)和尿酸盐晶体。炎症体引发的炎症反应与痛风、动脉粥样硬化等多种疾病的发生发展有关。

目前,发现的炎症小体主要有以下4种:NLRP1炎症小体、NLRP3炎症小体、IPAF炎症小体和AIM2炎症小体。其中,目前研究较多的是NLRP3炎症小体,主要由NLRP3、凋亡相关微粒蛋白(ASC)、caspase蛋白酶1构成。炎症小体介导的白细胞介素(IL)-1及IL-18的成熟主要通过以下两步机制:首先,Toll样受体配体,如脂多糖激活NF-κB通路,上调包括pro-IL-1β及pro-IL-18的表达水平;然后炎症小体识别病原相关分子模式或损伤相关分子模式并被活化从而切割pro-IL-1β或pro-IL-18,产生成熟的IL。

有研究证实,尿酸盐晶体可以诱导炎症小体的活化。尽管具体的机制尚不明确,但有研究提出以下可能机制为:尿酸盐晶体刺激Toll样受体2/4-Myd88信号通路,通过激活NF-κB信号通路增加pro-IL-1β的转录水平。从理论上来讲,尿酸盐晶体诱导的炎症小体的活化由2个主要因素驱动。其一是胞内钾离子浓度的降低,通过补充外源钾离子可以抑制尿酸盐晶体介导的IL-1β的释放。另一个是活性氧自由基(ROS)的生成,抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸也可以抑制尿酸盐晶体介导的IL-1β的分泌。还有一些研究指出,尿酸盐晶体可以增加胞内ROS水平,但胞内钾离子水平的改变与ROS产生之间的关系目前并不明确,仍需进一步的研究探索。细胞内ROS的增高可以介导硫氧还蛋白互相作用蛋白与硫氧还蛋白解离,从而与NLRP3结合,介导NLRP3炎症小体的活化。因此,局部尿酸盐晶体的沉积可以通过炎症小体的活化介导炎症反应,从而促进痛风的发生。

黄嘌呤氧化酶生成超氧自由基

黄嘌呤氧化还原酶(XOR)是含钼脱氢酶黄素蛋白家族成员,是参与体内嘌呤代谢过程的重要限速酶,主要由黄嘌呤脱氢酶(XDH)及黄嘌呤氧化酶(XO)两种可相互转化的异构体共同组成。XOR催化中心主要包括[2Fe-2S]簇,钼蝶呤和黄素腺嘌呤核苷酸(FAD),可以催化多种底物包括嘌呤和蝶呤的氧化反应。当分子氧作为电子受体时,催化可生成过氧化氢和超氧化物阴离子。

其中,XDH在组织损伤和缺血等应激状态时,可通过蛋白水解酶作用转化为XO。XO及XDH均可催化黄嘌呤,电子从钼蝶呤、Fe-S及FAD转移,其中XO可催化产生FADH2,而XDH则生成FADH。而只有FADH2可以和O2发生反应生成超氧化物阴离子。在尿酸代谢过程中。XO将次黄嘌呤氧化生成黄嘌呤,再进一步将黄嘌呤氧化生成尿酸。与NADPH氧化酶及线粒体电子传递链类似,XO也可以生成ROS。

XO来源的ROS可发挥生理作用,尤其是在胎儿发育过程中。妊娠期采用别嘌醇治疗可以改善β1-肾上腺素刺激引起的孕妇血管功能,减弱NO引起的胎儿α1-肾上腺能血管系统反射反应。缺氧刺激下胎儿体内XO活化,XO生成的ROS有助于胎儿外周血管的收缩,从而协助胎儿抵御缺氧损伤。XOR敲基因小鼠的肾上皮细胞更易转化为肌成纤维细胞,提示XO缺失可诱导肾间质纤维化。然而,目前关于XO来源的ROS如何在具体在体内发挥直接或生理性作用尚不清楚。当底物增多,如嘌呤过多可以导致XO产生的超氧化物的量增多。果糖代谢过多导致的ATP耗竭与一磷酸腺苷(AMP)降解为次黄嘌呤继而通过XO转化为尿酸相关。流行病学调查发现果糖摄入过多可导致血尿酸水平上调。而ATP耗竭的情况,如Ⅰ型糖原累积病、低血糖、运动或饥饿均可增加尿酸的产生。

XO产生的超氧化物是诱导炎症和信号传导,导致组织损伤的重要信使。当脂质堆积,泡沫细胞形成时,XO可以诱导产生炎性细胞因子。XO可以调节炎症系统中环氧化酶2的活性,而且在固有免疫功能中发挥重要作用。XO可以增加早期生长反应因子1(Egr-1 )的mRNA及蛋白水平,促进ERK1/2磷酸化水平,而采用ERK1/2抑制剂预处理可以抑制XO对Egr-1的诱导作用。此外,研究报道XO可以降低炎症细胞中PPARγ的泛素化。XO产生的ROS可以增加足细胞中TRB3基因的表达。

综上所述,尿酸代谢可能对多种疾病的慢性炎症的发生起到促进作用,而这种作用可能主要是通过尿酸盐晶体沉积介导的炎症小体活化或XO介导的活性自由基的生成所诱导的。

来源:张晓洁,姜林娣.中华医学杂志.2018.98(13): 963-964.

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