系统性红斑狼疮的生物靶向治疗时代已经到来

来源:www.pm-dm.com  发布时间:2019-11-07   点击数:1150

众所周知,系统性红斑狼疮(SLE)主要用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,但毒性副作用和难治性或耐药性病例仍是SLE治疗中的一个问题。 SLE的发病机制涉及多种免疫环节,有效预防免疫炎症的进展是治疗的关键。肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂在治疗类风湿性关节炎(RA)等炎症性关节疾病方面的巨大成功,极大地促进了生物靶向药物的开发和应用。特别是在过去的10年中,SLE患者中B细胞,T细胞和细胞因子等免疫关键环节的靶向治疗一直在进行。一些治疗药物已被用于临床实践,许多药物已进入临床研究阶段,SLE生物。靶向治疗的时代已经到来。 SLE生物靶向治疗的现状和前景如下。

SLE的生物靶向药物治疗已成为临床研究的热点

sle的发病机制极其复杂,b细胞、t细胞、nk细胞、树突状细胞及相关细胞因子发挥着重要作用。因此,针对sle发病不同方面的靶向治疗应运而生。

从目前的研究来看,B细胞靶向治疗的研究最多。 Belimumab于2011年获得美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的正式批准,成为过去50年来首批获批用于SLE治疗的药物。尽管抗CD20单克隆抗体在随机对照临床研究中并不理想,但已经证明它在几项超指示临床研究中对SLE治疗有效。其他几种新的B细胞靶向药物,如抗CD22单克隆抗体和人IgG Fc区段和BLyS结合肽的融合蛋白,II期和III期临床研究结果不一致,需要进一步研究。尽管如此,对于贝利珠单抗的SLE适应症的批准是SLE生物靶向治疗史上的突破,证实了B细胞靶向药物治疗SLE的可行性。然而,还应该注意的是,belimumab的III期研究显示总体SLE反应率(SRI)仅为54%至58%,比安慰剂组高12%至14%。但优势并不显着,约42%的SLE患者未从治疗中获益。因此,预计会出现更有效的B细胞靶向药物。

T细胞靶向治疗也初显成效。针对细胞毒T细胞相关蛋白4(CTLA-4)的拮抗剂abatacept虽然在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中未能证实其疗效,但是动物实验或临床应用均显示出对SLE的治疗作用。因此,CTLA-4拮抗剂在SLE治疗中的作用值得进一步探讨。此外,抗CD40L单抗治疗也表现出较好结果,有望成为治疗SLE的新型靶向药物。

除针对B细胞和T细胞之外,细胞因子靶向药物在SLE治疗中也被证实具有较大的潜力。针对Ⅰ型干扰素(IFN)的靶向治疗在初期临床试验中表现出较好的疗效,有望成为新的治疗SLE的靶向药物。而针对白细胞介素(IL)-6及其受体的治疗目前也处于研究阶段,初步结果显示,IL-6拮抗剂对于SLE的治疗作用不显著,而拮抗IL-6受体表现出对SLE的治疗潜力,可以明显改善SLE疾病活动性和降低抗dsDNA抗体的水平。另外,IL-12、23抑制剂在Ⅱ期临床研究中也显示出不错的疗效,Ⅲ期临床研究正在进行。在不久将来,还会有更多的细胞因子靶向治疗药物加入到SLE治疗当中。

纠正免疫失稳态是生物靶向治疗的核心

自身免疫病的发生与免疫系统的失稳态密切相关,而调节性T细胞(Treg)是维持这种免疫稳态的重要因素。SLE患者体内存在IL-2生成不足和Treg功能受损,而IL-2对于调节性T细胞(Treg)的分化和功能的发挥起着非常重要的作用。最新研究证实,SLE患者应用低剂量IL-2治疗有显著效果,而且无严重不良反应发生。同时,低剂量IL-2还具有选择性上调SLE患者Treg细胞功能,抑制Tfh细胞和Th17细胞功能,降低疾病活动性和升高补体水平的作用。接受治疗的SLE患者体内CD8+T细胞和NK细胞的活性增强,说明低剂量IL-2可能还具有增强SLE患者抗感染免疫的能力。最近的一项低剂量IL-2治疗SLE的随机双盲临床研究已经完成,结果令人满意,并进一步证实了之前的临床观察及开放性研究结果。这些国内外临床应用和研究结果表明,通过低剂量IL-2治疗,对SLE患者体内免疫失稳态进行调节,是一种新的治疗思路,具有广阔的应用前景。

除此之外,其他一些SLE的免疫学新疗法已用于患者治疗或已在临床试验中,并显示出良好的安全性和治疗效果,如间充质干细胞和T细胞疫苗治疗SLE的临床研究。这些新的治疗和探索很可能成为SLE免疫治疗的有效方法。

不断完善临床研究,推动SLE生物靶向治疗的发展

SLE的生物靶向治疗正处于快速发展阶段,仅2017至2018年就有20余项关于SLE的生物靶向治疗的随机对照临床研究结果发表,说明生物靶向治疗是SLE治疗的重要方向。尽管如此,我们也应看到,在SLE生物靶向治疗临床研究仍需要进一步改进。如前面提到的抗CD20单抗即是例证之一。利妥昔单抗从临床实践看治疗SLE的疗效是肯定的,但在EXPLORER研究(无肾受累SLE患者)以及LUNAR研究(狼疮肾炎患者)中均未能达到主要研究终点。同样,抗CD22单抗在Ⅱ期临床试验中表现出较好的疗效和安全性,但在Ⅲ期临床研究中却未能显示出比安慰剂更好的反应率。另外两个B细胞靶向药物blisibimod和tabalumab也都在其临床研究中以失败告终。因此,在SLE靶向药物的研发中应考虑研究人群更为精细化的分层,在设计中注重不同临床亚型对于治疗的反应,而且应该合理选择主要研究终点,优化临床研究设计,扩大样本量,这将有助于在临床研究中得到更为准确结果。

展望

就目前SLE的生物治疗现状来看,针对Blys和CD20的靶向药物以及低剂量IL-2已在SLE的临床治疗中得到应用;间充质干细胞和T细胞疫苗治疗以及针对CD40L和Ⅰ型INF的生物治疗也取得了可喜的结果;而抗CD22、抗CTLA-4等其他生物靶向治疗则处在研究阶段。生物靶向药物的兴起让自身免疫性疾病的治疗迎来了春天。随着对SLE发病机制的不断探索,必将推进生物靶向药物治疗SLE的进程,SLE生物靶向治疗的新时代已经到来!

本文来源:中华医学杂志, 2019,99(3) : 161-163.

来源:中华医学网

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