痛风治疗药物的研发现状

来源:www.pm-dm.com  发布时间:2019-11-09   点击数:1191

痛风是由尿酸单钠(MSU)沉积引起的与结晶相关的关节病。它与尿酸排泄减少引起的嘌呤代谢紊乱和/或高尿酸血症直接相关。它属于代谢性风湿病的范畴。尿酸是嘌呤化合物代谢的终产物。嘌呤代谢紊乱可导致尿酸水平升高和高尿酸血症。

目前,痛风的发病率在世界范围内逐年增加。目前,药物反应有效且药物反应较少。根据国家健康与营养调查(NHANES),美国痛风患病率从1988 - 1994年的2.64%上升到2007 - 2010年的3.76%。根据120万英国健康记录的大数据显示,2012年英国的痛风患病率约为2.49%。目前,中国痛风患病率为1%~3%,且逐年增加。

痛风治疗的基本目标是降低和维持血清尿酸水平(<6.8mg/dl),溶解现有的尿酸结晶而不是进一步结晶,并减少甚至消除痛风发作[ 1]。

痛风在临床上分为四个阶段:

1无症状高尿酸血症;

2急性痛风性关节炎:患者会在受累关节出现严重疼痛;

3症状消失的中断期;

慢性痛风性关节炎:尿酸结晶沉积在软骨,滑膜和软组织中,形成痛风石。急性痛风通常用于抗炎药物。在其他时期,减少尿酸排泄或抑制尿酸合成以减少高尿酸血症的药物通常用于预防痛风的急性发作[2]。

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痛风临床诊断标准

《2016中国痛风指南》采用与美国风湿病学会(ACR)和欧洲风湿病联盟(EULAR)联合开发的痛风分类标准。该标准包含对临床参数,实验室参数和成像参数的综合分析,可用于痛风的急性和间歇期,并可有效区分痛风与其他疾病。分类标准包括3个方面和8个项目,总共23个点。当得分≥8分时,可以诊断出痛风(表1)。

表1《2016中国痛风指南》痛风诊断标准

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吉普赛现有临床药物及存在问题

痛风治疗药物分为急性痛风治疗药物和高尿酸血症治疗药物。

<P>1。急性痛风药物治疗(表2)

表2痛风急性治疗药物

<P>2。高尿酸血症治疗药物

2.1促进尿酸排泄的药物

这些药物通过抑制近端小管对尿酸的再吸收而起作用。大多数痛风患者尿酸排泄较少,因此肾功能正常或轻度、无尿路结石、尿毒症肾病的患者可选择尿酸(表3)。

尿酸再摄取转运体1(URAT1)是肾脏中主要的尿酸转运蛋白,它将尿酸从肾腔转运到近曲上皮细胞并转化为一元羧酸。酸盐(图1)[1]。

图1 URAT1作用机制

表3 UART1抑制剂药物

2.2 抑制尿酸合成的药物

黄嘌呤氧化酶(XOD)催化黄嘌呤和次黄嘌呤生成尿酸的过程是痛风和高尿酸血症药物研究的关键靶点。别嘌醇是作用于黄嘌呤氧化酶中黄嘌呤结合位点的抑制剂,是酶的底物类似物。但是不良反应多,有肝脏、骨髓毒性。

抑制尿酸形成的除有XO抑制剂外,还有嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂。它们对尿酸形成途径的抑制作用位点见图3[2]。

图2 尿酸的形成途径及酶抑制剂的作用部位

本类药物详见表4。

表4 抑制尿酸合成药物

2.3 促进尿酸转换成尿囊素的药物

在动物体内,尿酸可以通过尿酸氧化酶氧化成易溶于水的尿囊素,尿囊素是一种容易排出的代谢物。但人体内缺少这种尿酸氧化酶,所以人为地补充这种酶,也是促尿酸排泄、降血尿酸水平的一种策略。

拉布立酶(rasburicase)2002年7月经美国FDA批准上市,用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征的血液恶性肿瘤病人的急性高尿酸血症,尤其适用于化疗引起的高尿酸血症病人。拉布立酶可快速降低血清中尿酸水平,而且能溶解痛风石,效果优于别嘌醇,更适用于不耐受常规疗法的患者,但该药价格昂贵,半衰期短(仅18h),需要频繁注射,并且容易引起超敏反应和诱发高铁血红蛋白血症,因此临床使用受限。

2.4 现有药物存在的问题(表5)

表5 现有高尿酸治疗药物存在的问题

3. 痛风药物研发现状

3.1 靶向尿酸盐重吸收转运子1(URAT1)的在研药物

目前痛风领域的研究热点为尿酸盐重吸收转运子1(URAT1),在数据库Medtrack中查询到的URAT1抑制剂中,研发进入临床阶段的药物见表6。可以看出目前国内有SHR4640已进入临床I期,是目前国内研发进度最快的药物[3]。

表6 靶向URAT1的在研药物(临床阶段)

3.2 其他靶向的在研药物(表7)

表7 其他靶向的在研药物

表7为Medtrack数据库中查到的治疗痛风其他靶点进入临床阶段的在研药物,其中黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂占多数,其次为白细胞介素-1β(IL-1β)抑制剂,部分药物作用机制尚未明确。国内SEL037已在全球范围内进入临床II期,是其他作用机制治疗痛风药物中研发进度最快的[3]。

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小结

目前临床上使用的抗炎药物均为症状缓解类药物,不能治疗痛风,基于肾小管对尿酸有重吸收的代谢步骤,治疗痛风需要从促进尿酸排出和抑制尿酸生成两方面入手,联合用药是主流疗法。

参考文献:

[1]Gout therapeutics: new drugs for anold disease. The lancet. August 17, 2010.

[2]抗痛风药物的研发进展,《上海医药》2015年,第36卷,17期,P19-21.

[3]Medtrack数据库.

来源:医健焦点

作者:李梦园博士

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