类风湿关节炎治疗药物对心血管病变有何影响?

来源:www.pm-dm.com  发布时间:2019-10-08   点击数:913

类风湿性关节炎(RA)是一种常见的慢性炎症性疾病,可与多器官受累有关。数据分析显示,与一般CVD患者相比,RA患者由于疾病本身和治疗药物导致心血管疾病(CVD)死亡率增加50%。 2016年欧盟抗风湿病学会建议所有RA患者在RA相关CVD风险管理中至少每5年进行一次CVD风险评估。目前,临床上,实现RA疾病缓解的主要目的是控制慢性炎症和免疫抑制药物。本文讨论了常用治疗药物对CVD风险的影响。

非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药(NSAID)通过抑制环加氧酶(COX)活性来减少炎症介质的产生,并且被归类为非选择性COX抑制剂(水杨酸,布洛芬,取决于选择性)。双氯芬酸钠和萘普生等,倾向性COX-2抑制剂和选择性COX-2抑制剂(塞来昔布,罗非昔布,罗美昔布,艾托考昔等)。

2001年关于Vioxx(抗炎药)中胃肠道安全性的一项研究意外地发现,罗非考昔中的基数风险最终导致罗非考昔的戒断,这引起了对与NSAID相关的CVD风险的担忧。一项荟萃分析发现,心肌梗死的风险比最高的是罗非昔布,血管性死亡的风险最高的是etoxide。卒中事件的最高风险比是布洛芬,萘普生CVD。该事件的风险相对较低,并且药物之间的CVD风险比没有统计学上的显着差异。在该分析中,萘普生是最不危害的NSAID,但仍然没有可靠的证据证明萘普生和其他NSAIDs的心血管安全性。

甲氨蝶呤

一项针对亚洲人的回顾性队列研究分析了RA中抗风湿治疗联合CVD的风险。发现甲氨蝶呤(MTX)降低了CVD风险比,表明MTX不仅可以控制RA条件。它也可以用作RA的心血管保护药物。 Westlake等。搜索了2420篇与MTX相关的文献,其中18篇与MTX和CVD风险有关。结果发现,在RA患者中使用MTX可显着降低CVD死亡率或降低风险。 RA患者的CVD风险延迟。 3至4年,复杂心肌梗死的概率降低,与其他抗风湿药相比,MTX患者CVD事件的发生率可降低21%。

抗疟药物

抗疟药物已在临床实践中广泛使用多年,包括氯喹和羟氯喹(HCQ)。氯喹的不良反应事件远远超过HCQ,风险更大。近年来,应用程序一直较少。以下主要分析和总结了HCQ相关CVD的风险和机制。

研究报告表明,hcq可以降低cvd的发生率。2018年对名患者进行的荟萃分析发现,与安慰剂治疗对照组相比,hcq患者的糖尿病(dm)发病率显著降低,cvd事件、总胆固醇的发病率显著降低。密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平下降,高密度脂蛋白水平显著升高。hcq能显著降低胰岛b细胞功能紊乱。此外,临床试验证实,使用肿瘤坏死因子抑制剂联合hcq可降低ra患者患糖尿病的风险,而肥胖胰岛素抵抗患者使用6周hcq可增加其对胰岛素的敏感性。因此,hcq可被认为是减少ra患者cvd事件的发生。但是,目前的文献研究分布领域比较广,有必要进一步对文献进行全面的分析和总结。

生物制剂和靶向药物

目前临床应用较多的生物制剂有TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗及依那西普)、IL-6 抑制剂(如托珠单抗)、抗CD20单抗(如利妥昔单抗)及阿巴西普等。

大多数研究结果发现应用TNF-α抑制剂后患者CVD的风险并没有明显变化或有轻度降低。且与英夫利昔单抗相比,利妥昔单抗可显著降低纤维蛋白原、D-二聚体、组织纤溶酶原激活物,从而抑制血栓的形成,这可能说明了利妥昔单抗更能对CVD起到保护性作用。另一项回顾性分析发现,使用TNF-α抑制剂有增加心肌梗死的风险,其中使用依那西普和英夫利昔单抗发生心肌梗死的风险要明显高于阿巴西普,而托珠单抗并未发现有这种风险。但也有专家学者认为,TNF-α抑制剂可以降低动脉粥样硬化的风险,而对于血管炎和静脉血栓栓塞有增加其风险的可能。

而JAK抑制剂作为一种新兴药物,部分研究表明其具有较好的心血管耐受性,且伴有动脉硬化的RA患者用药后颈动脉中层厚度有所降低,由此推测其可能具有心血管保护作用,但机制有待进一步明确。

糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的抗炎作用,可以迅速缓解关节及全身炎症,治疗RA需小剂量、短疗程应用。研究表明,糖皮质激素可引起CVD风险增加,其中包括心肌梗死、卒中和心力衰竭等事件发生,但具体机制尚不明确,需进一步探索。

其他药物

一项应用来氟米特(LEF)干预兔心肌梗死的实验发现,LEF可降低兔的白细胞并可减少梗死范围,推测LEF可能具有心肌保护作用。但目前关于LEF对RA患者CVD风险的影响尚无报道。

柳氮磺吡啶(SSZ)具有抗炎、免疫抑制作用,治疗轻中度RA效果较好,具体作用机制尚不清楚。研究显示曾使用过SSZ的RA患者CVD风险低于未应用治疗者,SSZ与MTX和(或)HCQ联合治疗可明显降低CVD风险,但关于SSZ单独应用对CVD的影响报道较少。

环孢菌素A(CSA)常用于治疗难治性RA。在动物缺血再灌注损伤模型中CSA表现出心肌保护作用,但在临床中尚未得到证实。

上世纪90年代有学者开始研究四环素及其衍生物(如多西环素及米诺环素)在RA中的应用,发现他们具有抗炎、免疫调节的作用,尤其是对MMP的抑制作用,并已在动物实验中被证实对心血管具有一定的保护作用,但尚未有相关临床研究报道。

小结

到目前为止, 用于治疗RA的抗风湿药物中,MTX和HCQ被认为对患者心血管具有保护作用,NSAIDs的应用仍需权衡利弊,尤其是对于已经出现CVD的患者,使用NSAIDs时要更加慎重。关于生物制剂对CVD的影响虽无统一结论,但目前认为阿巴西普安全性相对较高。其他药物相关报道较少。最后,关于抗风湿药物是否适用于伴有CVD或者有CVD风险的患者,除了需要更多的临床试验研究外,临床应用中更是需要医师做好评估,与患者沟通,共同决策。

作者:苏建玲,李洋 哈尔滨医科大学附属第二医院风湿免疫科

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