哪些药物有望成为潜在的改善OA病情药物(DMOAD)?

来源:www.pm-dm.com  发布时间:2019-12-03   点击数:1110

骨性关节炎(OA)是老年人残疾的主要原因之一,目前是导致关节残疾的第二个原因。

到2030年,OA可能成为人口中最大的致残因素。但不幸的是,目前OA的临床关注远远少于其他类型的炎性关节炎。仍然没有有效的治疗方法,并且在治疗类风湿性关节炎方面没有防御性抗风湿药(DMARD)。这种药物可以真正缓解OA症状(DMOAD)。

让我们来看看目前预计哪些药物是潜在的DMOAD。

Wnt途径抑制剂

已经证实,Wnt信号传导途径参与软骨细胞和成骨细胞的分化以及涉及软骨分解代谢的蛋白酶的产生,并且在关节成形中起重要作用。 SM是由Samumed产生的Wnt信号传导途径的小分子抑制剂。体外研究表明,SM可有效抑制外周血单核细胞和T和B淋巴细胞组合培养物中促炎介质和淋巴细胞增殖的形成,并可用于未来的各种炎症性关节炎,包括OA。治疗。

OA治疗领域的临床前研究结果表明,SM不仅可以诱导软骨细胞的分化和再生,还可以抑制软骨的降解,从而保护关节软骨。 (Osteoarthritis Cartilage。2017年9月6日.pii: S1063-4584/17/-6。)

鉴于其良好的临床前和I期临床表现,制造商分别于2015年9月和2017年4月开展了两项SM治疗中重度膝OA的II期临床试验。前者已经完成并且在2017年11月的美国ACR年会上报告了初步结果:关节内注射SM后,受累关节的内侧关节间隙宽度增加,关节疼痛和功能评分也增加改进。另一项II期研究将于2018年4月收到初步调查结果。

此外,还开展了一项多中心观察性研究,以评估SM在膝OA治疗中的长期疗效和安全性(III期临床研究),预计初步结果将于2023年5月公布。如果有可以进一步证实,关节内注射SM可以减缓软骨的降解并促进新的软骨,SM很可能成为潜在的DMOAD。

成纤维细胞生长因子18:Sprifermin

sprifermin是一种新型重组人成纤维细胞生长因子18(rhfgf18)。它的目标是成为一种潜在的缓解oa的药物。一项国际多中心2期临床研究(前瞻性研究)于2017年在acr会议上报告,探讨了关节内注射sprifermin治疗膝关节oa的疗效。

结果表明,关节内注射sprifermin能有效预防关节软骨的丢失。治疗2年后,sprifermin组胫骨关节软骨厚度呈剂量依赖性增加。100mg组每6个月软骨厚度增加0.03mm,100mg组每12个月软骨厚度增加0.02mm,安慰剂组每12个月软骨厚度减少0.02mm(p<;0.001)。各治疗组womac评分较安慰剂组提高约50%,但无显著性差异。在研究期间,药物是安全的,所有组的不良反应发生率相似。

研究人员指出,Sprifermin可能是第一个证实可呈剂量依赖性地阻止关节软骨丢失的药物。该药对关节结构的保护作用提示其有可能成为一种潜在的DMOAD。

IL-1途径抑制剂

研究显示,IL-1在OA的病理机制中具有重要作用。

ABT-981是由艾伯维公司研发的一种新型双抗,可同时抑制IL-1α和IL-1β的作用。近期发表的I期临床研究结果显示,轻、中度膝关节OA患者4次皮下注射ABT-981(隔周1次)后,血清和尿中的炎症标志物和骨破坏标志物水平均显著低于安慰剂组,研究期间药物的安全性和患者的耐受性良好。该研究结果提示, ABT-981可有效抑制炎症并在一定程度上减缓关节结构的破坏,有可能会成为一种潜在的DMOAD,特别是对于炎症水平较高的OA患者可能疗效更佳。目前该药已进入Ⅱ期临床研究阶段。(Osteoarthritis Cartilage. 2017 Dec; 25: 1952-1961)

AMG108是安进公司研发的一种完全人源性的I型IL-1受体(IL-1R1)单抗。2011年发表的一项II期临床研究结果显示皮下或静脉注射AMG108可在一定程度上改善OA患者的WOMAC疼痛评分(-63.0 vs. -37.0),但该差异不具有统计学意义,其临床意义也有待探讨。目前未见该药在OA治疗领域的进一步研究报道。

聚蛋白多糖酶-2单抗

CRB0017是一种人鼠嵌合型的IgG4型单抗,可与聚蛋白多糖酶-2结合。动物实验显示,CRB0017可显著降低自发性OA或手术所致OA动物模型的关节损伤。其临床前开发的目标是将其作为潜在的DMOAD,目前处于临床I期研究阶段。此外,还有两种聚蛋白多糖酶-2单抗 Galapagos公司的GLPG-1972和Merck KGaA 公司的M-6495也处于临床I期研究阶段。

关于其他生物制剂

2015年发表的一项研究显示,对于有明显炎症表现以及骨破坏的手部OA患者,依那西普可有效改善其疼痛症状和结构破坏,提示TNF-a在某些亚型的OA中发挥着重要作用。

目前,关于阿达木单抗(抗TNF-a单抗)、托珠单抗(IL-6受体单抗)和MOR-103(抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子单抗)等生物制剂在OA治疗领域的临床研究处于II期临床研究阶段。

关于硫酸软骨素和氨基葡萄糖

长期以来,硫酸软骨素和氨基葡萄糖被作为潜在的DMOAD进行了很多研究,但其疗效一直存在争议。由于缺少充分的循证依据,欧美现行的OA管理指南对硫酸软骨素和氨基葡萄糖的推荐意见多为“有条件地不推荐”或“不建议使用”。不过,这并未减退人们对这两种药物的研究热情。

2017年9月发表的一项随机、双盲的前瞻性研究结果显示,每日口服800?mg硫酸软骨素可有效改善膝关节OA相关的疼痛和关节功能,其疗效与非甾类抗炎药塞来昔布相当,并且安全性良好。该文章作者指出,非甾类抗炎药具有潜在的心血管和胃肠道不良反应风险,不宜长期服用,特别是心血管风险较高的老年患者使用非甾类抗炎药时更应谨慎。而硫酸软骨素良好安全性可能使之在膝关节OA的长期治疗中具有一定的前景。(Ann Rheum Dis. 2017 Sep;76: 1537-1543.)

关于氨基葡萄糖:2017年,美国骨科医师协会于最新发布的髋关节OA管理指南中指出,目前有中等强度的证据显示,硫酸氨基葡萄糖在改善髋关节功能、缓解僵直和疼痛方面的疗效与安慰剂相比无显著差异。2017年11月发表的一项荟萃分析研究进一步证实,口服氨基葡萄糖对膝和髋关节OA的疗效与安慰剂并无显著差异。研究人员再次强调,目前没有明确的证据支持以口服氨基葡萄糖治疗膝或髋关节OA。(Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76: 1862-1869.)

目前硫酸氨基葡萄糖在欧洲和亚洲是治疗OA的处方药,但在美国和澳大利亚均为非处方药。

双醋瑞因

双醋瑞因是一种对IL-1途径具有抑制作用的化合物,具有止痛、抗炎、退热作用。之前发表的诸多研究结果显示,该药可诱导软骨生成、延缓OA病情,因此也被认为是一种潜在的可缓解OA病情的药物。

不过,2013年发表的一项荟萃分析研究指出,目前关于双醋瑞因治疗OA的证据等多为低至中度,其在改善OA疼痛方面的疗效很小。对于髋关节 OA,研究显示其可轻度抑制关节间隙变窄,但这种改变可能并不具有临床意义。2017年10发表的荟萃分析研究结果也显示,双醋瑞因可能能够轻度减轻膝关节OA的疼痛症状,但并不能改善关节的功能。(Medwave. 2017 Oct 12;17: e7041.)

目前,该药主要在部分亚洲国家应用,欧美均未上市。2014年,欧洲药品监管机构在对其安全性进行评估后建议限制其使用,原因是该药可增加严重腹泻和肝损伤的风险。具体建议为:不推荐用于65岁及以上患者,所有开始使用这款药物的患者用药剂量应该降到推荐剂量的一半,治疗期间出现腹泻的患者应停止使用。

来源:问问风湿APP

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