听课笔记 | 巨噬细胞活化综合征

来源:www.pm-dm.com  发布时间:2019-10-15   点击数:1796

2018年,浙江省六省风湿病学会年会和浙江省医学会风湿病学会年会于2018年4月13日至15日在浙江省杭州市成功举行。

作者很幸运地参加了第一届亚太医学生物免疫学会儿童过敏与免疫 - 风湿科学术会议,现在组织一些讲座分享。

水平有限,并不总是能够得到大咖啡的含义,看看砖块~~

什么是巨噬细胞

来自上海交通大学儿童医院的黄文燕教授,从基础巨噬细胞的来源和作用,解释巨噬细胞活化的病理生理基础,以及免疫抑制与临床意义的关系。

巨噬细胞来源于循环血液中的单核细胞。它们是免疫反应的重要细胞。它们的主要功能是组织免疫监视和免疫抑制。他们对周围环境进行免疫监视,识别侵入性微生物和组织损伤信号,刺激淋巴细胞和其他免疫细胞的活化,并抵御微生物感染。巨噬细胞具有很强的可塑性,并根据不同的环境改变其生理特征。根据其激活功能,它可以分为四类:经典激活的巨噬细胞(M1),旁路激活的巨噬细胞(M2),肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)和骨髓衍生的抑制性巨噬细胞(MDSCs)。

M1的功能是防止微生物感染和抗肿瘤,并分泌炎症介质,如TNF-α,IL-1,NO,IL-12,IL-23,以及抵抗微生物感染,并且还参与各种慢性炎症。和自身免疫性疾病的发病机制。 M2具有抑制炎症和促进伤口愈合,分泌TGF-β1和PDGF,促进商业细胞和成纤维细胞生长的功能,并具有调节Th2型炎症反应的功能。 M1和M2巨噬细胞在动态平衡中发生变化。

在幼年特发性关节炎(JIA)中,IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β参与其发病机制,使关节软骨破坏,滑膜炎性变,血管增生及炎症细胞浸润。在系统性红斑狼疮中,由于Th1/Th2失衡,分泌细胞因子,促使巨噬细胞活化,导致狼疮疾病活动。巨噬细胞活化参与狼疮发病的整个过程,活化的巨噬细胞浸润淋巴、肝脏、肾脏等组织,启动和促进适应性免疫应答,导致狼疮发生,机制仍未完全清楚。M1型增加狼疮疾病严重程度,有研究,外周血M1型随狼疮疾病活动度增加而增多,促进炎症发生发展。而M2型则减轻狼疮病情,促进清除凋亡细胞作用,其中CD163水平在狼疮患者皮肤及血液均升高。巨噬细胞还参与血管炎、肾脏疾病、冠心病、糖尿病等疾病。

巨噬细胞活化综合征(MAS),则导致细胞因子爆发,引起免疫炎症反应,三者形成恶性循环。巨噬细胞参与疾病发病,尤其是免疫炎症,巨噬细胞活化并转化决定疾病活动和预后。

巨噬细胞活化综合征的遗传背景

由广州妇女儿童中心的曾华松教授讲授幼年特发性关节炎(全身型)(sJIA)合并巨噬细胞活化综合征(MAS)的遗传背景。

在幼年特发性关节炎(全身型)中,固有免疫相关的促炎细胞因子有:IL-1、IL-6、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、TNF和IL-1β。相关细胞通路及基因有细胞毒T淋巴细胞融合蛋白,RAB27A、Munc13-4、munc18-2、穿孔素基因突变和抗原递呈细胞有密切关系。近年多项研究发现,NLRP3、NLRC4和MAS有关。

巨噬细胞活化综合征的治疗

由浙江大学医学院附属儿童医院卢美萍教授讲授巨噬细胞活化综合征的治疗进展。

巨噬细胞活化综合征是指继发于风湿性疾病的嗜血细胞综合征,以T淋巴细胞和巨噬细胞持续过度活化和增值为特征。最常继发于幼年特发性关节炎(全身型)、系统性红斑狼疮,也见于成人Still病,是一种高死亡率、危及生命的并发症。MAS的治疗关键在于控制“炎症风暴”,而目前大多基于经验的治疗,缺乏临床对照研究。降低MAS死亡率的关键在于早期识别,紧急干预,控制“炎症风暴”。早期识别除了发热等典型临床表现外,可以参考血清铁蛋白的水平,小于500μg/L几乎不可能,500-μg/L可能,大于μg/L则很可能,并结合血常规、纤维蛋白原、AST、LDH、甘油三酯等指标综合分析。

治疗

糖皮质激素

最有效、安全、经济的MAS诱导方式就是大剂量甲强龙冲击,但剂量和疗程尚无统一方案。推荐起始剂量30mg/kg.d,连用3-5天,2周逐步减量之2mg/kg,待急性反应物恢复正常水平,可逐步减至1mg/kg,每周泼尼松总剂量减少约10%,减量过程应根据患儿病情而定。

环孢素A

强效免疫抑制剂,对T细胞有明显抑制作用,用于激素耐受或危重、难治性MAS患儿,推荐用于MAS一线治疗,有助于激素减量过程的平稳,降低病死率。注射剂2-7mg/kg.d静脉滴注,24-48小时症状缓解后改为口服4-6mg/kg.d。使用环孢素应注意根据肾功能 及血药浓度调整剂量,避免出现肝脏损害和神经系统改变。高剂量环孢素应注意可逆性后循环脑病的发生。

丙种球蛋白

丙种球蛋白可以中和致病的自身抗体,封闭免疫细胞Fc受体,降低其吞噬能力,抑制细胞因子的生物学活性,抑制树突状细胞分化和成熟,通过下调共同刺激分子,抑制T淋巴细胞功能。2天内使用效果最佳,推荐每天1g/kg,疗程2天,2周可重复一次。

生物制剂

常用的生物制剂包括TNF-α拮抗剂、托珠单抗、IL-1受体拮抗剂和抗IL-1β单克隆抗体,抗CD20等,生物制剂可以靶向拮抗细胞因子,对MAS有明显疗效,但有诱发MAS的可能,且不能预防MAS的发生。

托珠单抗(IL-6单克隆抗体):可快速降低CRP和铁蛋白水平,有效治疗sJIA或成人still并发的MAS。推荐8-12mg/kg,是目前国内唯一获批上市治疗sJIA的生物制剂。

阿那白滞素(IL-1R拮抗剂):对sJIA具有快速并持续缓解的疗效。1-2mg/kg.d可能足以预防sJIA合并MAS,最大剂量为100mg。

卡那单抗(IL-1β单克隆抗体):是由单核、巨噬细胞产生,正常状态下,以无活性前体形式存在,细胞激活后被caspase-1切割成生物活性形式,IL-1β通过与受体结合,引起白细胞和内皮细胞活化并产生IL-6等细胞因子。

利妥昔单抗(CD20单克隆抗体):对EB病毒感染诱发的MAS有效。

难治者可请血液科协助,予依托泊苷(VP16)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、干扰素γ阻断剂、血浆置换,或阿仑单抗(抗CD52抗体)后再行异基因造血干细胞移植。

作者:郑少玲

来源:儿童风湿在线

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