免疫介导坏死性肌病的病因及免疫机制

来源:www.pm-dm.com  发布时间:2019-11-08   点击数:988

免疫介导的坏死性肌病(nam)不同于多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎和非特异性肌炎。它是一种新发现的特异性炎症性肌病。在20世纪初,NAM未被认为是一种独立的肌病,被归类为多发性肌炎、疑似多发性肌炎或皮肌炎。直到2004年,欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌病研究合作小组根据它们的临床特征和肌肉病理学对它们进行了分类。自此,这种新型的特发性炎性肌病亚型逐渐受到重视,成为研究热点。2015年,Dalakas将免疫中性肌病分为皮肌炎、多发性肌炎、散发性包涵体肌炎和重叠性肌炎五种类型的IIM。本文将对NAM的病因和免疫机制进行综述。

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药物

导致NAM的最常见药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)抑制剂,他汀类药物或他汀类药物。他汀类药物诱导的NAM通常在他汀类药物暴露后数月至数年发生,并且50%的患者在服用该药物后1年内出现症状。不同的他汀类药物具有诱导NAM的不同风险,从高到低,辛伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀和阿托伐他汀。最近,他汀类药物引发了更多的NAM研究。与自限性他汀类药物不同,患者不仅需要停用他汀类药物,还需要免疫抑制治疗,特别是那些抗HMGCR抗体阳性的患者。大多数他汀类药物诱导的NAMs对抗HMGCR抗体呈阳性,但每项研究报告的阳性率均不同。在抗HMGCR抗体阳性肌病患者中,2/3具有他汀类药物暴露史,并且该比例在50岁以上的患者中高达92%。据报道,抗HBV病毒药物替比夫定可引起坏死性肌病,患者的肌肉组织病理学显示肌内皮细胞在组织相容性复合物I类抗原(MHC-I)中强烈表达,肌肉变性,坏死,萎缩,无明显炎性细胞浸润;类似于clafidine。

感染

人类免疫缺陷病毒(HIV) 、丙型肝炎病毒(HCV)活动性病毒感染可以引起NAM。Ducci等报道1例以NAM作为首发表现的HIV患者,给予静脉丙种球蛋白治疗后,患者的症状好转。目前,HIV诱发的NAM预后不明确。

肿瘤

与多发性肌炎、皮肌炎一样,NAM可能早于肿瘤出现。NAM常伴发于胃肠道肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌 ,也可见于卵巢癌 、血液系统肿瘤(多发性骨髓瘤等)等。这类患者急性、亚急性或慢性起病,肌酸激酶(CK)值可以超过10 倍正常值上限,激素疗效不佳,预后取决于肿瘤性质。

结缔组织病

有报道,NAM可以合并结缔组织病,较常见的有系统性红斑狼疮(SLE) 、干燥综合征(SS) 、硬皮病等。此类患者常有肌炎相关性抗体阳性,这也提示本病与自身免疫系统相关。

遗传易感因素

有研究显示,他汀暴露的抗HMGCR抗体阳性患者与HLA-DRB1* 11: 01显著相关,提示HMGCR介导的NAM可能是在遗传易感基础上由他汀触发的自身免疫性疾病。因NAM诊断率较低,NAM与HLA的相关性研究较少,研究多集中于抗HMGCR抗体阳性NAM与HLA的关系。Limaye等对207例抗HMGCR抗体阳性患者HLA-Ⅰ和Ⅱ等位基因进行筛选发现,抗HMGCR抗体阳性与HLA-DRB1* 11显著相关。抗HMGCR抗体普遍存在于非他汀暴露的NAM患者中,特别是亚洲人群。2016年日本一项多中心研究对162例NAM患者与420名健康人外周血HLA-DRB1等位基因进行对比分析发现,DRB1* 08: 03广泛存在于NAM患者中,DRB1* 11: 01明确为NAM高危因素。与Limaye等报道不同,此研究发现 DRB1* 08: 03 更多存在抗信号识别颗粒(SRP)抗体阳性NAM患者中,而DRB1* 11: 01更多表达于抗HMGCR抗体阳性NAM患者中。推测由DRB1* 08: 03介导产生的SRP和由DRB1 * 11: 01产生的HMGCR为NAM自身免疫疾病发生的主要的路径。较多研究显示,SLCO1B1基因的C等位基因与他汀相关性肌病显著相关,但在他汀诱导NAM中无普遍升高趋势。

免疫机制

目前NAM的自身免疫机制仍未明确。研究显示,坏死性肌病的肌肉组织免疫病理MHC-Ⅰ强表达、膜攻击复合物(MAC) 沉积。多数患者免疫抑制剂、免疫调节剂治疗有效,提示该病有免疫机制参与。目前有关NAM免疫机制方面的研究较少。经典理论是2012年由Preuβe 等发现的,NAM及非免疫介导坏死性肌病(nNAM) 组能通过肌活检标本上显著的肌纤维膜上MHC-Ⅰ表达、肌内膜毛细血管上 MAC的沉积及明显的炎症细胞浸润来鉴别。NAM患者肌活检免疫组化有肌纤维膜明显的MHC-Ⅰ表达、肌内膜毛细血管有MAC沉积,特别是肌炎特异性抗体阳性,如SRP抗体阳性、抗合成酶抗体综合征及副肿瘤综合征患者中明显。NAM患者肌活检组织上可测到干扰素-γ、TNF-α、IL-12、信号传导与转录激活子1显著升高,提示有强烈的 Th1/经典活化的巨噬细胞M1反应。作者认为,大多数NAM是以Th1驱动、M1介导的免疫反应。之后NAM的免疫学研究很少,主要是针对NAM亚型,目前研究较多的是抗HMGCR抗体阳性及抗SRP抗体阳性的NAM。

HMGCR相关NAM

有研究认为,他汀类药物可以通过上调患者的HMGCR来达到环境触发因素,在适当遗传基础下触发一系列免疫反应。一旦触发,即使停用他汀类药物,再生的肌肉仍存在HMGCR过度表达及MHC-Ⅰ上调,导致肌肉持续性损害。MHC-Ⅰ的过度表达可能是由HMGCR抑制物引起的内质网应激导致的,也可能是机体对抗内质网应激保护性产生的代谢介质耗竭导致的。肌肉活检无淋巴细胞浸润,MAC在非坏死性肌细胞膜上表达,提示抗HMGCR自身抗体是病原。然而其病理生理学机制目前仍未完全明确。

SRP相关NAM

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SRP是一种细胞内抗原,在NAM中的作用仍不明确。Miller等认为,SRP相关的NAM发生肌纤维坏死机制可能和皮肌炎相似,由体液免疫介导,毛细血管损害、MAC沉积导致局灶性缺血, 继而发生肌纤维坏死。Rojana-Udomsart等利用抗SRP阳性血清和补体在成肌纤维细胞中共培养,观察细胞存活率,发现SRP相关NAM肌纤维损伤机制可能是由补体依赖、抗体介导,而非T淋巴细胞介导的细胞毒性所致肌纤维坏死。也有学者分析,SRP受物理、化学和生物因素影响,可以发生抗原免疫原性改变,激活的凋亡蛋白酶将构象改变的SRP分子切割成多个具有趋化活性的抗原多肽片段,成为内源性抗原。抗原受到机体攻击,致使毛细血管MAC沉积和肌纤维坏变,引发坏死性肌病。

免疫性坏死性肌病的免疫介导机制,应该是以体液免疫为主,同时有细胞免疫参与的复杂过程。近年来,利妥昔单抗用于免疫性坏死性肌病取得了较好的疗效,也证实了免疫性坏死性肌病发病机制中B细胞介导体液免疫机制的主导地位。免疫性坏死性肌病的免疫介导机制至今尚未明确,是一个多因素参与、多环节调控、多细胞相互作用的复杂过程。

作者:刘美蓉,蒋建华,蒋觉安,俞立强,王达鹏,张乐驰,陈瑜珏,方琪

苏州大学附属第一医院神经内科

来源:刘美蓉,蒋建华,蒋觉安等. 免疫介导坏死性肌病的病因及免疫机制. 临床神经病学杂志. 2018. 31(4): 313-314.

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